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2022年9月4日，為期一周的2022全國出生缺陷防治人才項目、第三屆上海市出生缺陷防治人才培訓班、上海市出生缺陷預防保健中心年度培訓——胎兒疾病多學科一體化診治學習班在云端如約而至。本次會議由上海交通大學醫學院附屬國際和平婦幼保健院、上海市出生缺陷防治人才培訓基地、上海市產前診斷技術質量控制中心、上海市出生缺陷預防保健中心承辦，復旦大學附屬兒科醫院、復旦大學附屬婦產科醫院、上海市第一婦嬰保健院、上海兒童醫學中心、上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院、上海交通大學醫學院附屬新華醫院、上海市醫師協會母胎醫學醫師分會、重慶市婦幼保健院協辦。上海交通大學醫學院附屬國際和平婦幼保健院程蔚蔚教授擔任大會主席，王彥林教授擔任執行主席，拓楠科長擔任秘書長。會議持續7天，特別邀請了產前診斷、出生缺陷防治、遺傳咨詢、新生兒疾病篩查、宮內治療等百余位國內知名專家前來授課，涵蓋了出生缺陷三級預防，包括孕前、孕期、產后的各級環節開展了相關的學術討論，今日進入大會的第三日議程學術講座——第三天。
李淑元
上海交通大學醫學院附屬國際和平婦幼保健院
PGT技術：
PGT技術，俗稱第三代試管嬰兒，是通過對配子（極體）或早期胚胎（卵裂球、囊胚）進行分子遺傳學檢測，移植無所檢測遺傳學異常的胚胎，避免遺傳病患兒的出生。李淑元教授介紹了PGT的術語與分類、技術發展歷史，以及各分類技術的適應證：PGT-A——女方高齡、反復自然流產、反復種植失敗、嚴重的男性不育、其他：選擇性單胚胎移植；PGT-SR——染色體疾病；PGT-M——單基因遺傳病、易感基因的剔除，及HLA配型。著重介紹了PGT-M的臨床指征：基因突變明確致病或致病基因連鎖標記明確的家系。并分別通過案例詳細介紹了三類PGT技術的技術難點、臨床指征，檢測方案，以及報告解讀等。隨著技術的發展，現在可以在一個平臺內實現PGT-A、PGT-SR，和PGT-M的融合檢測，為多元適應證的患者帶來福音。
錢朝霞
上海交通大學醫學院附屬國際和平婦幼保健院
胎兒常見神經系統發育異常MRI表現：
胎兒磁共振檢查中，神經系統檢查居第一位，結果可靠，風險最小，由于受母體影響小，對軟組織對比分辨率高切面精確，對超聲的補充作用最為明顯。常用掃描序列：T2 HASTE、T2 TrueFisp、T1W和DW1。通過結合顱腦發育的特征對正常胎兒顱腦磁共振圖像進行系統介紹。對神經管缺陷：無腦畸形、露腦畸形、腦和/或腦膜膨出、脊柱裂、脊髓脊膜膨出、胼胝體發育不全（往往合并腎積水及其他畸形）；腦出血；血栓形成；小頭畸形；顱縫早閉；結節性硬化；腦回畸形；脊髓改變；顱內腫瘤；Galen靜脈瘤；脈絡膜囊腫的MRI影像學表現進行了詳細介紹。錢教授指出：神經系統的發育異常，常常伴發其他的疾病。熟悉胎兒腦的生長發育及主要發育階段的解剖有助于胎兒MRI解讀。
陳萍
上海交通大學醫學院附屬國際和平婦幼保健院
胎兒腹壁畸形：
陳萍教授由腹壁的胚胎發育切入，詳細介紹了胎兒腹壁圖像成像的組成和依據，以及腹壁異常的發生機制。通過對前腹壁正常超聲的介紹，及對超聲產前篩查指南進行解讀，鑒別正常的生理性中腸疝、假性臍膨出，與異常的臍膨出或腹壁裂。強調了須動態觀察腹壁的連續性，尤其是臍孔切面。須觀察是否有包塊及其內容物；包塊是否有外膜、是否有皮膚覆蓋、確認臍帶插入點的位置，并詳細地對臍帶插入點的位置進行了介紹，此外，詳細的胎兒全身結構檢查也很必要。結合大量的超聲影像學圖像及胎兒大體圖片詳細介紹了臍膨出、腹壁裂、肢體-體壁綜合征、羊膜束帶綜合征、CANTRELL五聯征等疾病的概念、特征和預后。
沈劍
復旦大學附屬兒科醫院
常見的胎兒泌尿系統異常及圍產期處理：
產前腎積水是最常見的泌尿道畸形，約占50%；較易被發現，產前檢出率在1-2%。沈劍教授系統介紹了產前腎積水的特征表現、病因、診斷標準，并介紹了常見的合并畸形，提出產前腎積水患兒的管理方案，強調在此類胎兒中特殊的干預措施及提前出生立即行泌尿科手術是沒有必要的。此外，在產前腎積水患兒的輔助檢查中，沈教授提到出生后超聲檢查時機：對產前發現單側的腎積水，要在生后72h后再做超聲檢查，以提高敏感性。并詳細介紹了依據超聲表現的腎積水分級，以及利尿腎圖、MRU、VCUG的優勢及適應征。并介紹手術治療方式的選擇和預后。此外，沈教授也詳細介紹了重復腎、多囊性腎發育不良的特征、胚胎學病因、流行病學、表現形式、臨床表現和治療。同時，也介紹了下尿路梗阻的特征和典型的影像學征象——鑰匙孔征。沈教授最后介紹了常見的胎內干預：膀胱-羊膜腔分流、胎兒膀胱鏡激光消融、胎兒膀胱鏡尿道置管等。
李文
上海交通大學醫學院附屬國際和平婦幼保健院
PGT技術的臨床應用：
李文教授詳細介紹了三種PGT技術的不同適應征及優缺點。PGT-A——女方高齡、反復自然流產、不明原因反復種植失敗、男方嚴重少弱畸形精子癥。非整倍體率隨著卵子年齡增加而增加，＞40歲非整倍體率＞70%，因此，PGT-A是目前較為常用的PGT技術，但由于高棄植率、檢測假陽性的生物學原因，泛化到所有IVF患者是不恰當的，需要嚴格掌握PGT-A適應癥。PGT-SR技術適用于染色體平衡易位及染色體羅氏易位等染色體疾病，在臨床應用時需結合胚胎FISH結果及胚胎Array CGH結果。PGT-A /SR的臨床應用主要適用于其他染色體異常：例如性染色體數目異常、常見的染色體多態（如克氏綜合征、超雌綜合征、超雄體綜合征）。李教授提到重要的PGT-M的臨床指征：單基因遺傳病、線粒體病、遺傳易感性嚴重疾病，及HLA分型。強調單基因遺傳病通過PGT-M進行阻斷需滿足三個前提：先證者表型與擬診單基因遺傳病診斷吻合；單基因遺傳病的相關基因發生了致病突變/疑似致病突變；家系驗證確認其家族中的遺傳規律。同時強調了PGT技術的相對禁忌癥：基因診斷或基因定位不明的遺傳性疾病，非疾病性狀的選擇，及多基因遺傳病。通過案例介紹詳細講解了國婦嬰PGT技術的應用。PGT技術可以通過構建更全面、量化的平臺進行潛能評估，并進行無創胚胎檢測體系等得到更好的發展和應用。
鄔玲仟
中南大學中國醫學遺傳學國家重點實驗室
構建以測序技術為核心的出生缺陷精準防控體系：
嚴重遺傳病是嚴重出生缺陷的主要原因，常致愚、致殘、致死性，新生兒發病率>2.00%。直至2000年二代測序的廣泛應用，測序技術在產前篩查、產前診斷中成為較為成熟、核心的技術。從NIPT到NIPT Plus，目前已完成9萬4千例的臨床大隊列，基于研究發現微缺失微重復綜合征（MMS）的各檢測效能。雖然目前已證實該技術結合超聲可作為一線篩查方法，但仍不可替代產前診斷，嚴格把握產前篩查指征集完善檢測前后的遺傳咨詢至關重要。在產前診斷中也成為染色體病的診斷核心技術，從非整倍體逐漸擴展到了pCNVs的染色體畸變診斷。基于我國一線產前診斷技術的現實需求，開發低深度全基因組測序技術：CNV-seq。目前也通過多中心研究證實CNV-seq技術的臨床適用性。ACNG權威發布了胎兒外顯子組測序技術在產前診斷中的應用指南，因此目前推薦產前超聲異常可以完善的解決方案：CNV-seq+Trio-WES。隨著技術的不斷發展，鄔教授也在最后提到三代測序具有廣闊的臨床應用前景。
李東至
廣州市婦女兒童醫療中心
外周血胎兒游離DNA在遺傳性疾病產前檢測中的應用：
CffDNA用于胎兒遺傳病的無創性檢查，適用于染色體病（常見非整倍體、罕見三體、缺失/重復）或單基因病（常見常隱或常顯）。因為后者剛起步，李教授著重探討了染色體病的應用。外周血胎兒游離DNA來自于胎盤游離DNA。結合病例分享介紹該檢查假陰性的發生，胎盤核型正常，胎兒為18三體綜合征。李東至教授在最后總結，NIPT(PLUS)會報道少見常染色體三體。當陽性預測值時，需注意胎兒低比例嵌合，產前咨詢時需告知。產前診斷：以羊水穿刺為主，進行核型+CMA（+MLPA）檢測。
張月萍
上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院
產前熒光原位雜交技術專家共識解讀與臨床應用:
熒光原位雜交是一種分子雜交技術，主要的設計原理是依據目標區域設計一段DNA探針（100-500kb），用不同顏色進行標記，再與特定靶序列進行雜交，清洗背景，熒光鏡下讀取。因此，FISH三要素：探針、待測標本和熒光顯微鏡。1993年起ACMG指南推薦FISH技術應用于產前診斷的非整倍體的檢測，但因新技術的沖擊，2000年起ACMG也未有更新。2006年我國納入專家共識，主要是對所有具備侵入性細胞遺傳學產前診斷指征的胎兒進行檢測，有助于盡早獲得胎兒常見染色體數目。對于檢測手段診斷不明時，可采用FISH進行驗證。即1.有有創產前診斷指征，想盡快獲得常見非整倍體結果的；2.對其他方法進行驗證。結合案例分享，張教授帶來FISH檢測在嵌合體的輔助診斷和標記染色體識別中的應用。
沈婕
復旦大學附屬婦產科醫院
出生缺陷相關母體常見慢性疾病咨詢:
母親的多種疾病與出生缺陷有關，主要機制可能經由對胎兒有害的代謝物或抗體彌散穿過胎盤，從而對胎兒產生危害。沈婕教授主要分享了糖尿病合并妊娠、母親高血壓、母親自身免疫性疾病（SLE、甲亢、ITP、重癥肌無力等）、代謝性疾病（PKU疾病）、母親癲癇、母親肥胖等常見慢性疾病帶來胎兒的出生缺陷，及妊娠推薦藥物等常見臨床咨詢內容。并在最后總結，需重視孕前糖尿病的篩查，孕前和孕早期監測血糖及HbA1c，及孕期胎兒結構篩查；慢性疾病患者孕期需充分評估妊娠風險幾對胎兒可能造成的影響；熟悉少見母體合并癥對胎兒及新生兒的影響，并且在出生后新生兒科需進行充分評估。
任蕓蕓
復旦大學附屬婦產科醫院
胎兒腎臟異常的超聲診斷及遺傳咨詢:
腎臟超聲需要了解雙腎大小、回聲、皮質髓質分界、有無囊性結構、腎盂寬度，膀胱是否存在、膀胱大小以及羊水量。產前腎功能的評估主要依靠超聲，檢查時間往往在大排畸的20-24周，但因該孕周腎臟尚未完全發育，因此并不能提示所有結構異常。詳細講解腎臟檢查切面、不同孕周正常腎臟的回聲。如果正常腎區觀察不到腎臟，可能是腎缺如、盆腔腎，或與對側腎臟融合可能。并介紹多種腎病：包括常染色體陰性遺傳多囊腎病（ARPKD）、多囊性腎發育不良（MCKD）、ADPKD、梗阻性囊性發育不良腎、Meckel Gruber的臨床特征、診治預后及聲像圖特征性改變。總結如下，如果觀察不到膀胱，無羊水，可考慮雙腎發育不全；如腎臟正常回聲合并羊水量減少，考慮嚴重FGR；如腎臟正常回聲羊水量減少、下腹部腫塊，可考慮膀胱外翻；如腎臟回聲增加合并體積增大無羊水，可考慮ARPKD或遺傳綜合征；如腎臟回聲增加體積增大羊水正常，可考慮ADPKD；如腎臟回聲增加體積減小合并羊水減少，可考慮Potter IV。
陳穎
上海交通大學附屬第九人民醫院
耳聾基因篩查、診斷及遺傳咨詢：
先天性聽力障礙發生率為1-3‰，全國每年新增耳聾患兒2-6萬，如果及時干預可以回歸主流社會，如果放任自流將十聾九啞。先天性耳聾病因復雜，遺傳因素占60%，并不簡單等同于遺傳性耳聾。其中遲發性耳聾是指出生時聽力正常，生長發育過程中出現聽力下降。GJB2基因p.V371突變是這類耳聾遺傳易感性突變，如一旦突變，老年性聾將提前40年。目前已知有＞140個耳聾基因，其中三大常見耳聾基因分別是：GJB2、SLC26A4、12S rRNA。我國成功實施了新生兒聽力篩查項目：《新生兒聽力篩查技術規范》（2004、2010版）、《新生兒疾病曬哈管理辦法》（2008年）。在政策的大力扶持下，篩查率從2017年的78%至2022年的90%，而傷害聾啞學校數量也從24所下降至2所。但聽力篩查在發現遲發性耳聾易感個體，及預警藥物性耳聾易感個體仍存在不足之處，耳聾基因的篩查或將成為下一步的重點工作。陳穎教授介紹了自2012年起部分地區對新生兒完成的基因篩查，僅僅藥物性耳聾就可以挽回高額的經濟損失。最后，陳教授詳細分享了關于臨床常見耳聾基因診斷策略，并綜合聽力影像基因聯合診斷指導臨床應用。
任燕
上海交通大學附屬第九人民醫院
小兒行為測聽：
常見測聽可分為客觀測聽技術和主觀測聽技術，前者應用電生理ABR檢測等儀器，反映神經通路的電活動能力，不能完全代表個體對聲音的內在感覺能力，耗時比較長；而后者是一種心理物理測試方法，更能真實反映患兒的實際聽力情況，適應于更多人群。成人往往采用純音測聽，而低齡兒童往往采用小兒行為測聽獲得測聽數值：通過觀察小兒表現出來的對聲音產生反應的行為來判斷小兒的聽閾。行為觀察測聽（BOA）是指當刺激聲出現的一定時間內，嬰幼兒是否出現可察覺的具有時間鎖相性的聽覺行為改變，一般測試狀態是淺睡和吃奶狀態。4-6月齡發育健全的嬰幼兒開始具有尋找聲源的能力，可以對其進行視覺強化測聽（VRA），即用視覺獎勵來吸引嬰幼兒在聽到刺激聲時轉頭尋找生源的測試。但需受試兒在很少支撐下可獨立坐穩，并可控制自己頭頸部活動。另有游戲測聽（PA）：讓小兒參與一個簡單有趣的游戲，教會小兒對刺激聲做出明確可靠的反應，但需要充分調動小兒的主觀能動性。行為測聽的臨床應用，主要在于對聽力損失，并指導臨床應用。例如助聽器選配或人工聽覺植入等。
郭茗
上海市第一婦嬰保健院
產前篩查質量保證支持服務（DQASS）——原理與實踐：
產前篩查是指通過經濟、簡便和無創傷的檢測方法，從正常孕婦人群中發現某些先天缺陷的高風險人群，從而采取進一步措施，最大限度減少異常胎兒的出生。常見的產前篩查標志物有超聲標志物——NT，及血清學標志物——PAPP-A，PlGF、游離β-hCG 、AFP、uE3、抑制素A；這些篩查標志物的不同組合模式適用于不同孕周的篩查。雖然目前篩查進入了無創模式，但血清學篩查仍是孕早期和早中孕期聯合篩查的重要指標，且涵蓋了開放式神經管缺陷（ONTD）檢查，費用相對低廉，技術成熟。規范的產前篩查系統質量控制包括：臨床咨詢、篩查申請；樣本采集、儲運；實驗室檢測；風險計算、評估；篩查報告；高風險召回產前診斷；妊娠結局系統評估。產篩數據標準的起源是在2005年英國科研機構NCS發現了一系列存在實驗室的問題，英國國家篩查委員會設定標準，對所有參加NHS的孕婦提供產前篩查實驗室必須向DQASS（Down‘s Quality Assurance Support Service）提供數據，重點是支持并改善，如果實驗室經多次整改無效，該實驗室將被關閉。該體系在2010-2013年幫助英國整體產篩檢出率提高了15%，假陽性率降低了1%。而我們中華預防醫學會也在2020年出臺規范，以指導中國的產前篩查機構規范開展此技術。DQASS的意義在于產前篩查機構和管理機構均可動態、實時監管篩查質量；產前篩查機構可定期開展質量控制，以切實提高血清學篩查效率；產前篩查管理機構可組織專家定期對篩查機構的篩查效率、mMoM值波動情況、mMoM值異常后處理及效果等內容進行督導。
王秀敏
上海交通大學醫學院附屬兒童醫學中心
不完全外顯的遺傳病：機制與進展：
顯性等位基因不能完全遮蓋隱性等位基因的作用,雜合子中顯性性狀不能完全遮蓋隱性性狀,或顯性基因不能完全遮蓋隱性基因的作用,雜合個體表現雙親性狀的中間類型。稱之為不全外顯。外顯率是指在一個群體中，具有特定致病基因型的個體中，表現出相關疾病癥狀的比例或表現出相應病理表型人數的百分率。不完全外顯就是某些具有合適基因型的個體沒有表現出相應的性狀，基因的外顯率降低。正是因為這種“病因難圓，外顯不全”的特征使得不完全外顯給遺傳科的臨床工作帶來不小的挑戰。關于外顯率的測定，目前已知公開的大型生物樣本庫可以檢索獲得每個樣本的外顯子組序列和身體健康資料，從而能夠得出基于人群的外顯率。由于不完全外顯導致很多基因變異具有不確定的臨床意義，需要參照不同遺傳變異數據庫，如ClinVar、VEP、OMIM等，對不同基因、不同變異的致病性全面客觀甄別。最后王教授強調，臨床與遺傳分析團隊應該雙向奔赴，并從MODY、CHH、心臟離子通道病等案例入手詳細講解了對于不完全外顯遺傳變異個體臨床的精準治療。
文章來源：心覺醫學會議平臺
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